近日，欧亿体育中国有限公司官网生命学院董磊教授研究团队在国际自噬领域顶级期刊《Autophagy》上发表成果“SMURF1 controls PPP3/calcineurin complex and TFEB at a regulatory node for lysosomal biogenesis”，揭示了SMURF1通过调控TFEB核转位激活促进肿瘤细胞溶酶体再平衡的新机制。

真核生物含有一种高度保守的信号通路会在三磷酸腺苷（ATP）水平降低（如在营养短缺或线粒体功能障碍）的情况下迅速激活。大多数癌症细胞会利用或重编程这种保守的通路来促进蛋白质再平衡稳态网络来维持其高增长的生长模式。我们研究发现SMURF1在溶酶体损伤后在平衡的过程中发挥必不可少的作用。

图1 SMURF1在溶酶体损伤中的重要作用

细胞通过一系列的机制将胞质中的废弃物质包被进囊泡中，与溶酶体融合实现降解、回收、再利用维持细胞质量控制稳态。自噬降解是其过程中众所周知非常重要的一环，参与如生理和病理炎症，衰老，感染，免疫及癌症发展等过程。自噬-溶酶体稳态再平衡受到核心转录因子EB（TFEB）的正向反馈机制受。mTOR磷酸化TFEB S211从而抑制其进核，同时，钙调磷酸酶（PPP3/calcineurin）可以去磷酸化TFEB激活其进核启动一系列与溶酶体生成、自噬相关基因转录。然而在溶酶体损伤情况下，致癌蛋白SMURF1在TFEB激活调控的过程中是否参与及其机制尚不明确。董磊教授团队长期致力于自噬蛋白质稳态和癌症治疗，基于此前课题组的工作结果以及现有的报道表明，SMURF1在癌症发展（2020，Oncogene）、聚集体与病原体的清除以及恢复内膜损伤后的细胞稳态等方面扮演重要角色。对此董磊课题组深入研究了SMURF1在溶酶体内膜损伤条件下的响应，发现SMURF1可促进TFEB进核。进一步的实验和分析确立了一种LGALS3-SMURF1-PPP3/calcineurin复合体模型，该复合体稳定与活化TFEB，从而促进其核易位激活（图2）。其意义在于，治疗性损伤通常会破坏蛋白稳定并诱导蛋白毒性应激。残留的药物耐受细胞必须克服蛋白稳定网络中的失衡才能维持生存。认知了肿瘤治疗的潜在靶点SMURF1作为蛋白质稳态再平衡中的重要影响。

图2 SMURF1通过调控TFEB核转运进而促进溶酶体发生的具体过程与机制

此项研究，欧亿体育中国有限公司官网的夏琴副研究员为第一作者，欧亿体育中国有限公司官网的董磊教授为通讯作者。合作单位包括北京协和医学院、北京生物技术研究所和北京蛋白质组学凤凰中心。该工作得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2023.2267413